Il testo integrale dello studio scientifico dell’Istituto Mario Negri pubblicato sulla prestigiosa rivista medica “The Lancet Infectious Diseases” che attesta che nei malati di Covid-19 gli antifiammatori riducono il 90% delle ospedalizzazioni e raccomanda le cure domiciliari precoci

La casa come nuova frontiera per la cura del COVID-19: il caso degli antinfiammatori

Di Norberto Perico, MD; Monica Cortinovis, Biotecnologie; Prof. Fredy Suter, MD; Prof. Giuseppe Remuzzi, MD

Pubblicato: 25 agosto 2022

Riepilogo

COVID-19, causato da SARS-CoV-2, è caratterizzato da un ampio spettro di gravità dei sintomi che richiede quantità di cure variabili in base alle diverse fasi della malattia. Intervenire all’esordio dei sintomi di COVID-19 da lievi a moderati in ambito ambulatoriale offrirebbe l’opportunità di prevenire la progressione verso una malattia più grave e complicanze a lungo termine. Poiché i sintomi precoci della malattia riflettono in modo variabile un’eccessiva risposta infiammatoria sottostante all’infezione virale, l’uso di farmaci antinfiammatori, in particolare i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), nella fase ambulatoriale iniziale di COVID-19 sembra essere un prezioso strategia terapeutica. Alcuni studi osservazionali hanno testato i FANS (in particolare gli inibitori della COX-2 relativamente selettivi), spesso come parte di protocolli multifarmacologici, per il trattamento ambulatoriale precoce del COVID-19. I risultati di questi studi sono promettenti e indicano un ruolo cruciale dei FANS per la gestione domiciliare delle persone con sintomi iniziali di COVID-19.

Introduzione
La pandemia di COVID-19 continua a rappresentare una grave minaccia per la salute pubblica globale. Le varianti più trasmissibili di SARS-CoV-2 sono state responsabili delle quattro principali ondate di infezioni che si sono diffuse in tutto il mondo a partire dall’inizio del 2020, con l’omicron (B.1.1.529) che è diventato la variante dominante dopo l’estate del 2021, seguito da l’emergere di altri sottolineaggi omicron nel 2022 (BA.2, BA.3, BA.4 e BA.5).
Di conseguenza, le comunità e gli ospedali di tutto il mondo sono stati spinti al limite. In uno sforzo globale che non ha eguali nella storia moderna, c’è stata una corsa per trovare farmaci e trattamenti biologici per salvare la vita di pazienti ricoverati in ospedale o gravemente malati e per sviluppare vaccini. In effetti, i vaccini COVID-19 hanno contribuito a ridurre il rischio di infezione da SARS-CoV-2 e forniscono protezione contro malattie gravi causate dalle varianti SARS-CoV-2, incluso l’omicron.
Tuttavia, per ridurre le malattie gravi correlate al COVID-19, il sovraffollamento degli ospedali e i costi di trattamento, c’è stato anche un focus su come i medici di base possono trattare i sintomi iniziali da lievi a moderati nei pazienti ambulatoriali con COVID-19. Questo approccio fornirebbe l’opportunità di intervenire prima che le persone infette sviluppino malattie gravi. Poiché i sintomi da lievi a moderati di COVID-19 potrebbero riflettere un’eccessiva risposta infiammatoria sottostante all’infezione virale, l’uso di farmaci antinfiammatori nella comunità durante la fase iniziale di COVID-19 sembra essere una valida opzione terapeutica. Tuttavia, la terapia antinfiammatoria per la gestione domiciliare delle persone con COVID-19 continua a essere oggetto di dibattito, in termini di efficacia e possibili importanti effetti collaterali.
In questa recensione, descriviamo brevemente i meccanismi patogeni alla base dei processi infiammatori della fase iniziale del COVID-19 e discutiamo il razionale per l’utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), nonché le prove relative al loro equilibrio rischio-beneficio in l’ambiente domestico e comunitario. Esaminiamo anche se gli interventi farmacologici ambulatoriali con corticosteroidi potrebbero mitigare il processo infiammatorio in corso, proteggendo potenzialmente dal rischio di progressione verso malattie più gravi.

Risposta iperinfiammatoria disadattiva all’infezione da SARS-CoV-2
Come con altri coronavirus, la trasmissione da uomo a uomo di SARS-CoV-2 avviene principalmente attraverso l’esposizione diretta o indiretta del tratto respiratorio a goccioline o aerosol infetti generati durante starnuti e tosse. Per entrare nelle cellule bersaglio, la subunità spike di SARS-CoV-2 impegna la proteasi ospite ACE2 come recettore di ingresso, dopo essere stata innescata dalla proteasi della serina cellulare TMPRSS2. La lisi delle cellule infette e la replicazione di SARS-CoV-2 nelle cellule ospiti sono associate al rilascio di citochine infiammatorie (come TNF-α, IL-6 e IL-8) e radicali liberi, all’induzione di IFN-γ, e il reclutamento e l’attivazione di sottoinsiemi di leucociti, che a loro volta rilasciano ulteriormente citochine, chemochine e altri mediatori dell’infiammazione che determinano la risposta infiammatoria precoce. È stato ipotizzato che l’ambiente infiammatorio dell’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe anche essere sostenuto dalla maggiore disponibilità di angiotensina-II come risultato della sottoregolazione netta di ACE2, a causa del continuo riciclaggio di questo recettore all’ingresso delle cellule virali. Poiché ACE2 degrada l’angiotensina-II, il deficit di ACE2 provoca accumulo di angiotensina-II, che a sua volta (legandosi al recettore dell’angiotensina-I) innesca processi infiammatori stimolando la proliferazione delle cellule mononucleate e favorendo il reclutamento di cellule proinfiammatorie. Inoltre, l’assorbimento di un virus opsonizzato da anticorpi da parte dei recettori Fcγ di monociti e macrofagi provoca la morte cellulare infiammatoria, che interrompe la produzione del virus infettivo ma provoca un’infiammazione sistemica che contribuisce alla patogenesi del COVID-19.
Più avanti nel decorso della malattia, la replicazione virale può verificarsi nel tratto respiratorio inferiore. La risposta di morte apoptotica delle cellule epiteliali infette è associata alla perdita vascolare all’interno degli alveoli, che induce l’infiammazione locale iniziale e il reclutamento di cellule immunitarie per eliminare il virus extracellulare e distruggere le cellule infettate dal virus. Le citochine proinfiammatorie reclutano ulteriormente i leucociti all’interno del polmone, contribuendo alla propagazione della risposta infiammatoria, come mostrato nei pazienti con progressione di COVID-19 a malattia grave. Inoltre, le prove indicano che i macrofagi proinfiammatori CD68 che portano ACE2 sulla loro superficie possono essere infettati direttamente da SARS-CoV-2, e la loro attivazione indotta dal virus sembra essere rilevante per l’inizio e la diffusione della risposta iperinfiammatoria. In particolare, anche i macrofagi derivati dai monociti CD163 si accumulano nei polmoni. Come mostrato nei pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto correlato a COVID-19, sebbene queste cellule contribuiscano ulteriormente all’infiammazione del polmone, sono anche riprogrammate dal virus verso un fenotipo trascrizionale e proteomico profibrotico, con conseguente fibrosi polmonare.
Insieme, le prove disponibili evidenziano il ruolo cruciale della disregolazione della risposta immunitaria innata e adattativa e della risposta iperinfiammatoria disadattiva associata, nell’inizio e nell’esacerbazione della malattia COVID-19. Pertanto, è probabile che la tempistica dell’intervento sia un determinante importante nella risposta terapeutica. Sebbene gli anticorpi monoclonali o plasma convalescente policlonale hanno dimostrato di ridurre l’incidenza della progressione della malattia e del ricovero in ospedale se somministrati a pazienti ambulatoriali con COVID-19 entro 5-9 giorni dall’insorgenza della malattia, queste terapie a volte non sono disponibili o sono scarse (come nei paesi a basso e medio reddito) o inefficace a causa di varianti resistenti agli anticorpi. Pertanto, un’opzione diversa sarebbe quella di indirizzare i processi infiammatori alla base dei sintomi da lievi a moderati all’esordio di COVID-19 con farmaci antinfiammatori attualmente disponibili.

Motivazione dell’uso dei FANS nel trattamento della fase iniziale del COVID-19

Prostanoidi e COVID-19
I FANS sono una delle classi di farmaci più comunemente utilizzate in tutto il mondo, assunti per ridurre il dolore, controllare la febbre e trattare un’ampia gamma di malattie infiammatorie, tra cui l’osteoartrite e l’artrite reumatoide. Il principale effetto terapeutico dei FANS riguarda la loro capacità di inibire l’attività della ciclossigenasi di due enzimi, PTGS1 e PTGS2 (noti anche come COX-1 e COX-2). Questa inibizione della COX-1 e della COX-2 alla fine sopprime la formazione di prostanoidi, metaboliti dell’acido arachidonico, un acido grasso presente nei fosfolipidi della membrana cellulare. I prostanoidi, che includono la prostaglandina E 2 (PGE 2 ), D 2 (PGD 2 ) e F 2 α (PGF 2 α ), il trombossano A 2 (TxA 2 ) e la prostaciclina ( PGI 2 ), provocano un’ampia varietà di effetti biologici coinvolti nella funzione omeostatica e normale dei tessuti dopo il legame ai loro recettori. Questi effetti biologici includono il tono vascolare, la funzione piastrinica, la funzione renale e la protezione gastrointestinale, ma anche effetti implicati nei processi fisiopatologici tra cui infezioni, trombosi e infiammazione. Diversi piccoli studi iniziali hanno dimostrato che le concentrazioni di PGE 2 , PGF 2α e TxA 2 nei campioni biologici di pazienti ricoverati con COVID-19 sono più elevate rispetto ai controlli sani, sebbene non siano disponibili dati sulle concentrazioni di prostanoidi nei pazienti ambulatoriali con SARS-CoV-2 infezione. Tuttavia, è necessario prestare attenzione nell’interpretazione di questi risultati, che potrebbero essere distorti dall’uso di test discutibili e da un’insufficiente considerazione dei fattori che influenzano le concentrazioni di prostanoidi, incluso l’uso di FANS, corticosteroidi o altri farmaci, oltre a possibili artefatti creati durante il campionamento collezioni.

I coronavirus, incluso SARS-CoV-2, migliorano l’espressione dei geni che codificano per COX-1, COX-2 e prostaglandina E sintasi citosolica (PTGES). Ad esempio, l’infezione da SARS-CoV-2 sovraregola l’espressione di COX-2 in vivo nel ceppo di topi K18-hACE2, nonché in vitro nelle cellule umane. Allo stesso modo, COX-1, COX-2 e PTGES hanno dimostrato di essere sovraregolati nelle cellule mononucleate del sangue periferico isolate da pazienti con COVID-19 rispetto ai controlli sani.

Tuttavia, gli enzimi della ciclossigenasi innescano il rilascio cellulare di prostanoidi con effetti variabili sulla funzione immunitaria dell’ospite, almeno come riportato nei modelli sperimentali di infezioni da coronavirus. L’inibizione farmacologica dei recettori PGE 2 EPr 2 ed EPr 4 ha migliorato la sopravvivenza dopo l’infezione da virus dell’influenza A, un effetto attribuito alla prevenzione dell’inibizione indotta da PGE 2 della produzione di interferone di tipo I e dell’apoptosi nei macrofagi, consentendo così direttamente ai macrofagi di topo e umani di limitare replicazione virale. Tuttavia, le differenze tra i vari recettori PGE 2 consentono modelli di risposta adattabili da parte di vari tipi cellulari a diversi stadi dell’immunità. Infatti, EPr 2 ed EPr 4 mediano l’attività antinfiammatoria e immunosoppressiva della PGE 2 , mentre la degranulazione dei mastociti indotta dall’antigene e la produzione di IL-6 sono potenziate dalla PGE 2 in un meccanismo che coinvolge EPr 1 ed EPr 3 . Tuttavia, la biologia della PGE 2 e dei suoi recettori nel più ampio contesto delle malattie infettive (come infezioni virali acute o croniche) e i suoi effetti patogeno-specifici rimangono da determinare.40PGD 2 agisce attraverso i suoi due recettori, DPr1 e Dpr2. L’inibizione di DPr1 ha migliorato la migrazione delle cellule dendritiche ai polmoni e ai linfonodi e la successiva proliferazione delle cellule T, che ha aumentato la sopravvivenza nei topi più anziani ma non più giovani dopo l’infezione da SARS-CoV.42

Sebbene questi risultati siano molto preliminari, suggeriscono che i prostanoidi svolgono un ruolo nell’infezione da SARS-CoV-2 e supportano l’ipotesi che le terapie che modulano la biosintesi dei prostanoidi potrebbero essere benefiche, in particolare durante la fase iniziale di COVID-19.

I FANS aumentano la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2?

All’inizio della pandemia di COVID-19, si è discusso se l’uso di FANS, in particolare l’ibuprofene, avrebbe aumentato la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2 e avrebbe esacerbato i sintomi di COVID-19. Il potenziale meccanismo per cui i FANS potrebbero teoricamente danneggiare le persone con COVID-19 è attraverso la sovraregolazione di ACE2. Questa speculazione è nata da risultati minimi nei ratti con diabete indotto da streptozotocina trattati con ibuprofene. Studi in vitro più recenti degli ultimi 2 anni, tuttavia, hanno evidenziato l’attività antivirale di alcuni FANS, anche se solo ad alte concentrazioni, che potrebbero contribuire alla loro efficacia nel trattamento del COVID-19, oltre alle loro proprietà antinfiammatorie e analgesiche. Ad esempio, è stato dimostrato che il naprossene previene l’oligomerizzazione della nucleoproteina SARS-CoV-2 e inibisce la replicazione virale nelle cellule Vero E6 e nell’epitelio polmonare umano. Altri rapporti di analisi in silico da database trascrittomici di tessuto renale di ratti trattati con vari FANS hanno rilevato che naprossene, nimesulide, diclofenac, meloxicam e piroxicam hanno ridotto notevolmente l’espressione di ACE2. Inoltre, alte concentrazioni di ibuprofene e flurbiprofene hanno ridotto la replicazione di SARS-CoV-2 in vitro. I dati basati su piccole coorti di popolazione e studi osservazionali e retrospettivi non hanno costantemente mostrato alcuna associazione tra terapia con FANS in corso e aumento della mortalità o peggioramento degli esiti clinici nelle persone con COVID-19 nella popolazione generale (cioè, popolazione ricoverata e ambulatoriale. Allo stesso modo, nelle persone con malattie reumatiche preesistenti che erano cronicamente esposte ai FANS, l’uso continuo di questi medicinali non ha aumentato il rischio di ospedalizzazione per COVID-19 o morte correlata al COVID-19 rispetto ai non utilizzatori. Coerentemente, nelle persone con osteoartrite, il trattamento cronico con FANS non era associato a un aumento del rischio di infezione da SARS-CoV-2. Inoltre, non c’era evidenza di un aumento del rischio di mortalità associato ai FANS in piccoli studi retrospettivi su pazienti ospedalizzati con COVID-19 che usavano cronicamente questi farmaci prima del ricovero, o negli utilizzatori di ibuprofene prima dell’infezione da SARS-CoV-2. In contrasto con uno studio di coorte retrospettivo su 1824 adulti ricoverati in ospedale con COVID-19 in Corea del Sud, i risultati di uno studio di coorte multicentrico, prospettico e abbinato, basato sul set di dati del Regno Unito del protocollo di caratterizzazione clinica del consorzio per le infezioni acute gravi e acute, ha documentato che in 8410 pazienti ricoverati in ospedale con un’infezione da SARS-CoV-2 confermata dalla PCR o altamente sospetta, l’uso di FANS ( compreso l’ibuprofene) nelle 2 settimane precedenti il ricovero non è stato associato a una maggiore mortalità intraospedaliera o a una maggiore gravità del COVID-19 rispetto al mancato uso di FANS. Inoltre, una revisione sistematica e una meta-analisi di 40 studi comparativi che hanno valutato oltre 4,8 milioni di casi di adulti hanno dimostrato che l’uso di FANS (come gli inibitori della COX-2, l’ibuprofene o l’aspirina) non era significativamente associato a un rischio più elevato di Infezione da SARS-CoV-2 o maggiore probabilità di ricovero in terapia intensiva, ventilazione meccanica o somministrazione di ossigeno supplementare.

In sintesi, stanno diventando disponibili prove crescenti e la maggior parte di esse conclude che per i pazienti con FANS COVID-19 l’uso non aumenta la suscettibilità all’infezione da SARS-CoV-2, né sembra conferire un aumento del rischio di esiti peggiori.

Inibitori della COX-2 relativamente selettivi per i primi sintomi di COVID-19

COX-2 è un enzima cruciale coinvolto in diversi processi fisiologici e patologici. Svolge un ruolo centrale nelle infezioni virali e regola i tassi di espressione di diverse proteine del siero. In un modello di infezione virale dell’influenza A H3N2, i topi eliminati per il gene che codifica per COX-2 presentavano un’infezione meno grave (come evidenziato dalla risposta infiammatoria e citochina smussata), perdita di peso attenuata e sopravvivenza migliorata rispetto al tipo selvaggio topi. Allo stesso modo, l’iperinduzione della COX-2 è stata documentata nelle cellule epiteliali di campioni di tessuto polmonare autoptico di pazienti deceduti per infezione da influenza aviaria H5N1, insieme all’aumento delle concentrazioni di TNF-α e di altre citochine pro-infiammatorie.

I FANS inibiscono sia gli enzimi COX-1 che COX-2. La selettività COX-2 di un particolare farmaco è una variabile continua in relazione alla concentrazione relativa del farmaco richiesta per inibire del 50% gli enzimi COX-1 e COX-2 nei test del sangue intero. In un piccolo studio prospettico su 44 pazienti con COVID-19 di nuova generazione confermato dal sequenziamento o confermato dalla PCR ricoverati in ospedale (l’82% dei quali presentava sintomi moderati), la somministrazione dell’inibitore della COX-2 relativamente selettivo celecoxib per 7-14 giorni come terapia adiuvante ha impedito il deterioramento clinico e migliorato il grading TC del torace rispetto alla terapia standard. Allo stesso modo, in uno studio retrospettivo su pazienti ospedalizzati con COVID-19 e polmonite, una mediana di 3 giorni di trattamento con etoricoxib ha ridotto il rischio di progressione della malattia rispetto al gruppo di controllo. Sebbene questi risultati siano stati osservati nei pazienti ospedalizzati, alcuni di loro presentavano sintomi di COVID-19 lievi o moderati al momento del ricovero, una condizione simile a quella delle persone non ricoverate con sintomi iniziali lievi o moderati di infezione da SARS-CoV-2, supportando così il uso di inibitori della COX-2 relativamente selettivi anche per pazienti ambulatoriali con COVID-19.

Una sostanziale sovrapposizione nella selettività della COX-2 si trova tra alcuni inibitori della COX-2 (p. es., celecoxib) e alcuni FANS tradizionali (p. es., nimesulide). L’evidenza sperimentale che celecoxib ha ridotto le concentrazioni di citochine (TNF-α, G-CSF e IL-6) nel liquido di lavaggio broncoalveolare nei topi con infezione da influenza A, e la sovrapposizione nella selettività della COX-2 tra questo inibitore della COX-2 e la nimesulide, ha fornito il razionale per raccomandare questi due farmaci per il trattamento ambulatoriale precoce dei sintomi di COVID-19 se non controindicato. Inoltre, rispetto ad altri inibitori della COX-2 (inclusi etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib e robenacoxib), il celecoxib ha una lipofilia maggiore, che predirebbe una maggiore attività biologica e, quindi, dovrebbe essere l’inibitore preferenziale della COX-2 per il trattamento domiciliare dei primi sintomi di COVID-19.

In uno studio osservazionale di coorte appaiata, abbiamo esaminato i risultati di 90 pazienti consenzienti consecutivi con COVID-19 da lieve a moderato trattati a casa dai loro medici di famiglia secondo un algoritmo di trattamento basato sui FANS (con una priorità per COX-2 relativamente selettiva inibitori) e li ha confrontati con i risultati di 90 pazienti di pari età, sesso e comorbidità che hanno ricevuto altri regimi terapeutici. Il trattamento precoce secondo il regime di raccomandazione proposto ha impedito quasi completamente la necessità di ospedalizzazione a causa di una progressione verso una malattia più grave (due su 90 pazienti), rispetto ai pazienti della coorte di controllo che sono stati trattati secondo le valutazioni del proprio medico di famiglia (13 su 90 pazienti). Questo risultato si è tradotto in una riduzione di oltre il 90% del numero complessivo di giorni di degenza e dei relativi costi di cura. Inoltre, i sintomi (come anosmia, ageusia o disgeusia) persistevano meno frequentemente e per un periodo più breve nella coorte dell’algoritmo raccomandato rispetto alla coorte di controllo. Questi risultati sono stati confermati da un ulteriore studio di coorte abbinato in 216 pazienti ambulatoriali con COVID-19 da lieve a moderato, gestito dai loro medici di famiglia, che ha dimostrato che l’adozione dell’algoritmo di trattamento ambulatoriale basato su inibitori della COX-2 relativamente selettivi durante la fase iniziale del la malattia ha ridotto l’incidenza del successivo ricovero (outcome primario) e dei relativi costi. Tuttavia, saranno necessari futuri studi randomizzati per consolidare questi risultati osservazionali positivi.

Sebbene un’inibizione più selettiva della COX-2 sia desiderabile per ridurre la tossicità gastrointestinale osservata con inibitori della COX-2 meno selettivi, i medici potrebbero essere consapevoli che l’uso di FANS è stato associato a tassi più elevati di eventi cardiovascolari rispetto al placebo. Inoltre, la nimesulide è stata associata a un rischio di epatotossicità; tuttavia, questo rischio è basso quando il farmaco viene somministrato all’ora e alla dose giornaliera raccomandate. Inoltre, il trattamento a lungo termine con FANS potrebbe causare nefrotossicità, che è esacerbata da febbre e disidratazione. Questo rischio è particolarmente vero per le persone di età superiore ai 65 anni, che potrebbero già avere una ridotta funzionalità renale correlata all’invecchiamento o a una concomitante malattia renale cronica e per le quali il mantenimento del flusso sanguigno renale è fortemente dipendente dalle prostaglandine vasodilatatrici. Pertanto, i medici di famiglia dovrebbero consigliare ai pazienti più anziani di idratarsi adeguatamente durante l’assunzione di FANS e di utilizzare questi farmaci per il più breve tempo possibile.

Altri FANS per la fase iniziale del COVID-19
Osservazioni aneddotiche di ricercatori in Egitto hanno riferito che 17 persone con PCR confermate o con test IgM rapido confermato o sospetto COVID-19 che sono state gestite a casa e hanno assunto ibuprofene o diclofenac—FANS con attività inibitoria simile degli enzimi COX-1 e COX-265, — guarito dalla maggior parte dei primi sintomi (mal di gola, tosse secca, dispnea lieve, febbre <38°C) entro 5 giorni. Tuttavia, uno studio di coorte prospettico ha riportato che l’ibuprofene, somministrato a 40 persone con COVID-19, non ha ridotto il rischio di ricovero in ospedale rispetto a quello di 357 non utilizzatori di FANS. Tuttavia, non può essere esclusa la possibilità che le persone con sintomi più gravi avessero maggiori probabilità di iniziare l’ibuprofene, e quindi essere maggiormente a rischio di esiti peggiori della malattia.

I dati sull’indometacina sono più convincenti. Un potente FANS che inibisce in modo non selettivo gli enzimi COX-1 e COX-2, l’indometacina è stata utilizzata principalmente per il trattamento di condizioni infiammatorie muscoloscheletriche. Studi in vitro hanno dimostrato sia l’effetto antivirale dell’indometacina contro diversi virus, tra cui SARS-CoV, e la sua capacità di ridurre la produzione di IL-6 indotta dalla trombina, una citochina che è sovraregolata durante COVID-19. In particolare, è stato ipotizzato che l’indometacina possa anche modulare gli effetti della bradichinina nelle persone con COVID-19, possibilmente migliorando la tosse secca indotta da COVID-19 o altri sintomi correlati all’attività biologica della bradichinina. Utilizzando dati del mondo reale, Gordon e colleghi hanno riportato per la prima volta l’esito positivo in una coorte di 103 persone con infezione da SARS-CoV-2 confermata dalla PCR a cui è capitato di iniziare un ciclo di indometacina rispetto a un gruppo abbinato che ha iniziato una prescrizione di celecoxib ( n=103). I nuovi utilizzatori di indometacina avevano meno probabilità rispetto ai nuovi utilizzatori di celecoxib abbinati di richiedere il ricovero o servizi ospedalieri. Allo stesso modo, in un altro studio retrospettivo nel mondo reale che ha coinvolto 158 partecipanti con una diagnosi confermata dalla PCR di COVID-19 allo stadio iniziale, il trattamento precoce a casa (entro 3 giorni dall’insorgenza dei sintomi rispetto a dopo) con un regime multifarmaco (inclusa l’indometacina) ha ridotto la durata dei sintomi e ridotto il rischio di ricovero. Sebbene questi risultati non possano essere attribuiti specificamente all’indometacina, dato il trattamento multifarmacologico, evidenziano ulteriormente il valore della gestione precoce del paziente COVID-19 con la terapia che include i FANS. Uno studio clinico randomizzato in aperto in India ha valutato l’efficacia e la sicurezza dell’indometacina per i pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 con sintomi da lievi a moderati tra cui febbre, tosse e mialgia al momento del ricovero.90Nessuno dei 103 pazienti assegnati in modo casuale a indometacina ha sviluppato desaturazione (SpO 2 ≤93%); tuttavia, la desaturazione si è verificata in 20 dei 107 pazienti assegnati al paracetamolo. I pazienti che hanno ricevuto indometacina hanno anche avuto un sollievo dai sintomi più rapido rispetto a quelli trattati con paracetamolo, con la maggior parte dei sintomi che sono scomparsi nella metà del tempo. Sebbene lo studio abbia coinvolto solo pazienti ospedalizzati, i sintomi da lievi a moderati al ricovero sono quelli comunemente osservati nella fase iniziale di COVID-19, quindi l’effetto benefico dell’indometacina potrebbe essere previsto anche per i pazienti ambulatoriali con COVID-19. Tuttavia, né l’indometacina né il paracetamolo sono stati somministrati come trattamento autonomo, ma insieme a uno standard di cura che includeva ivermectina e altre terapie adiuvanti.

L’aspirina è un farmaco economico e disponibile a livello globale che a basse dosi inibisce irreversibilmente l’enzima COX-1. Oltre ad essere un enzima chiave nella sintesi delle prostaglandine pro-infiammatorie, la COX-1 è responsabile della produzione di TxA 2 , che promuove l’aggregazione piastrinica. Pertanto, nei pazienti con COVID-19, l’aspirina a basso dosaggio è stata proposta principalmente come approccio preventivo contro il rischio tromboembolico associato a questa malattia e il relativo aumento della mortalità. Gli studi disponibili sull’uso dell’aspirina come farmaco antitrombotico per COVID-19 coinvolgono principalmente pazienti ospedalizzati con gravità della malattia variabile. Coerente con piccoli studi retrospettivi in Cina e l’Iran, un ampio studio abbinato al punteggio di propensione ha riportato una minore incidenza cumulativa di morte in ospedale per i pazienti con COVID-19 trattati con aspirina a basse dosi durante il ricovero rispetto a quelli che non hanno ricevuto terapia antipiastrinica. Allo stesso modo, l’effetto benefico dell’uso a breve termine dell’aspirina a basso dosaggio è supportato dai risultati di uno studio di coorte retrospettivo che ha coinvolto 412 pazienti adulti ricoverati in ospedale con sindrome da distress respiratorio acuto correlato a COVID-19, che mostra che la somministrazione di aspirina è iniziata entro 24 ore di ricovero o 7 giorni prima del ricovero ospedaliero, era indipendentemente associato a un ridotto rischio di ventilazione meccanica, ricovero in terapia intensiva e mortalità intraospedaliera. Una meta-analisi di dieci studi retrospettivi, inclusi 56.696 pazienti ospedalizzati con COVID-19, ha indicato una minore probabilità di morire per coloro che avevano assunto l’aspirina rispetto ai non consumatori di aspirina. Inoltre, contrariamente ai risultati del grande studio RECOVERY (n=7351), uno studio di coorte osservazionale su 111.269 adulti statunitensi ricoverati in ospedale con COVID-19 moderato ha mostrato che l’uso precoce di aspirina era associato a un rischio inferiore di mortalità intraospedaliera dopo 28 giorni rispetto al mancato uso di aspirina. Insieme, questi studi sull’uso dell’aspirina come agente antitrombotico nei pazienti ricoverati in ospedale per COVID-19 sono incoraggianti, sebbene non conclusivi. Tuttavia, l’osservazione che gli effetti benefici dell’aspirina sono stati documentati anche in pazienti con COVID-19 moderato suggerisce l’utilità di questo farmaco antinfiammatorio anche per la gestione di pazienti ambulatoriali con COVID-19 in fase iniziale. In questo contesto, l’aspirina potrebbe essere considerata un trattamento alternativo agli inibitori relativamente selettivi della COX-2, all’indometacina o ad altri FANS quando i segni di tossicità o controindicazioni a questi farmaci vengono portati all’attenzione dei medici di famiglia. In effetti, è stato dimostrato che l’aspirina riduce le concentrazioni plasmatiche di citochine nei pazienti con angina cronica stabile, e persino per avere attività antivirale contro i virus a RNA nel tratto respiratorio. Pertanto, queste proprietà dell’aspirina potrebbero aiutare a ridurre i sintomi lievi o moderati indotti dai processi infiammatori sottostanti.

Corticosteroidi per la fase iniziale del COVID-19
I corticosteroidi sintetici sono farmaci ampiamente disponibili usati per il trattamento di malattie infiammatorie croniche e autoimmuni. A livello cellulare esercitano azioni antinfiammatorie principalmente attraverso l’inibizione della via NF-κB. Gli effetti dei corticosteroidi sugli interferoni di tipo I, che svolgono un ruolo chiave nella risposta immunitaria dell’ospite alle infezioni virali, rimangono caratterizzati in modo incompleto. Dosi di routine di corticosteroidi orali non sembrano sopprimere la produzione di interferone di tipo I nei pazienti con lupus eritematoso sistemico. Tuttavia, ci sono prove in vitro che questi farmaci compromettono la risposta immunitaria antivirale nelle cellule delle vie aeree umane interferendo con la via di segnalazione dell’interferone di tipo I, migliorando così la replicazione virale. I corticosteroidi smorzano anche l’immunità cellulare inibendo lo sviluppo di cellule T helper di tipo 1, cellule T CD8 e cellule natural killer.
L’evidenza da studi preclinici suggerisce che i corticosteroidi possono modulare direttamente la funzione endoteliale, con effetti dipendenti dall’ambiente infiammatorio. In particolare, in condizioni fisiologiche, i corticosteroidi potrebbero portare a una compromissione della funzione endoteliale riducendo la disponibilità vascolare di ossido nitrico. Al contrario, in condizioni infiammatorie, si è scoperto che esercitano effetti protettivi sulla disfunzione delle cellule endoteliali associate all’infiammazione, possibilmente riducendo l’espressione di IL-6 e TNF-α. Pertanto, i tempi e l’ambiente infiammatorio sembrano influenzare le risposte al trattamento con corticosteroidi.

Uso cronico di corticosteroidi nelle malattie polmonari autoimmuni o ostruttive e nel COVID-19
L’uso cronico di corticosteroidi sistemici o per via inalatoria è stato associato ad un aumento delle probabilità di ospedalizzazione o mortalità nelle persone con COVID-19 e malattie reumatiche, malattie infiammatorie intestinali, asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva. Tuttavia, gli esiti più gravi osservati nei pazienti in trattamento con corticosteroidi potrebbero essere confusi dall’indicazione del trattamento, per cui l’attività o la gravità della malattia sottostante potrebbero di per sé influenzare negativamente le sequele di COVID-19. Pertanto, permane l’incertezza sugli effetti dell’uso cronico di corticosteroidi sugli esiti di COVID-19.

Corticosteroidi sistemici per la gestione del COVID-19
Sulla base delle prove di precedenti focolai di coronavirus (ad es. SARS-CoV e MERS-CoV), l’uso di corticosteroidi sistemici nel COVID-19 è stato inizialmente sconsigliato a causa del potenziale rischio di infezioni secondarie, complicanze a lungo termine e clearance virale ritardata. Tuttavia, lo studio RECOVERY, pubblicato nel 2021, ha mostrato una mortalità ridotta con desametasone nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 che necessitavano di ventilazione meccanica o ossigeno supplementare, ma non tra quelli che non ricevevano supporto respiratorio. In gran parte sulla base di questi risultati, la guida dell’OMS ha fortemente raccomandato i corticosteroidi sistemici nei pazienti con COVID-19 grave e critico. I dati sull’uso di questi farmaci durante la fase iniziale del COVID-19, quando i pazienti non sono ricoverati in ospedale, sono scarsi. Prove aneddotiche da case report e studi osservazionali suggeriscono che il trattamento ambulatoriale precoce con corticosteroidi sistemici al momento della replicazione virale (cioè, entro i primi giorni dall’insorgenza dei sintomi) è associato a un aumentato rischio di guarigione ritardata e peggiori esiti clinici. I corticosteroidi sistemici causano un’immunosoppressione diffusa, che potrebbe essere utile durante la fase infiammatoria tardiva di COVID-19 grave, ma causare danni nella fase iniziale della malattia sopprimendo le risposte antivirali dell’ospite. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per individuare il momento ottimale di inizio dei corticosteroidi durante il decorso della malattia.

Corticosteroidi inalatori per la gestione del COVID-19
I corticosteroidi per via inalatoria sono stati proposti come trattamento precoce del COVID-19 sulla base dei loro effetti antinfiammatori mirati nel polmone e delle loro proprietà antivirali. Ad oggi, cinque studi randomizzati controllati hanno esplorato il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria in pazienti ambulatoriali con COVID-19 entro 7-14 giorni dall’esordio dei sintomi da lievi a moderati. Lo studio STOIC ha mostrato che tra 146 pazienti ambulatoriali con COVID-19 lieve, la budesonide per via inalatoria ha ridotto l’endpoint composito della valutazione del pronto soccorso o del ricovero in ospedale e ha migliorato il tempo di recupero, rispetto alle cure abituali. Il più ampio studio PRINCIPLE ha rilevato che in 1856 pazienti ambulatoriali con COVID-19 ad alto rischio di progressione della malattia, la budesonide per via inalatoria ha migliorato il tempo di guarigione e ridotto l’endpoint combinato di ricovero ospedaliero o morte rispetto alle cure abituali, sebbene la significatività statistica non sia stata raggiunta per il trattamento combinato punto finale. Lo studio COVERAGE, che mirava a testare la ciclesonide per via inalatoria in pazienti ambulatoriali con COVID-19 a rischio di aggravamento della malattia, è stato interrotto prematuramente dopo che la prima analisi ad interim non ha rivelato efficacia per quanto riguarda la riduzione dell’endpoint composito primario della necessità di ossigenoterapia a domicilio, ricovero o morte. In particolare, questi studi randomizzati controllati avevano un design in aperto e i farmaci per via inalatoria sono noti per avere effetti placebo nelle malattie respiratorie, che avrebbe potuto introdurre bias negli endpoint soggettivi. Due studi randomizzati controllati in doppio cieco, controllati con placebo hanno esaminato gli effetti della ciclesonide per via inalatoria nei pazienti con COVID-19 allo stadio iniziale nella comunità. Uno studio sponsorizzato dall’industria che ha coinvolto 400 persone con malattia da COVID-19 da lieve a moderata ha rilevato che la ciclesonide per via inalatoria non ha ridotto il tempo per alleviare i sintomi, ma ha ridotto l’endpoint combinato della visita al pronto soccorso o del ricovero in ospedale. Lo studio CONTAIN ha invece mostrato che su 203 giovani pazienti ambulatoriali (età media 35 anni) affetti da COVID-19, la combinazione di ciclesonide per via inalatoria e intranasale non ha migliorato la risoluzione dei sintomi, né ha ridotto l’incidenza del ricovero. Complessivamente, le prove di studi randomizzati controllati suggeriscono che l’uso di corticosteroidi per via inalatoria in pazienti ambulatoriali con COVID-19 non influisce negativamente sugli esiti clinici né aumenta il rischio di effetti collaterali rispetto alle cure abituali o al placebo. Tuttavia, l’efficacia di questi farmaci nella gestione iniziale del COVID-19 rimane mal definita.

Discussione e conclusioni

Sono state proposte diverse raccomandazioni su come trattare a casa le persone con COVID-19 con sintomi da lievi a moderati, a partire dall’uso di farmaci antinfiammatori. I principali FANS raccomandati sono gli inibitori della COX-2 relativamente selettivi, l’indometacina, l’ibuprofene e l’aspirina, spesso come parte di un protocollo multifarmacologico. Alcune delle raccomandazioni suggeriscono il paracetamolo come terapia sicura per la gestione precoce del dolore e della febbre nelle persone con COVID-19. Tuttavia, si dovrebbe considerare che (oltre ad essere un farmaco antinfiammatorio trascurabile) a dosi relativamente basse il paracetamolo riduce le concentrazioni plasmatiche e tissutali di glutatione, il che potrebbe esacerbare COVID-19. Pochissimi ricercatori hanno formalmente testato le loro raccomandazioni proposte per i pazienti ambulatoriali con COVID-19 sintomatico attraverso studi osservazionali, sebbene quelli che abbiano mostrato risultati incoraggianti. In particolare, i risultati dei nostri studi hanno corroborato le raccomandazioni del protocollo di trattamento per il trattamento ambulatoriale precoce del COVID-19 che abbiamo precedentemente proposto sulla base delle crescenti conoscenze sulla fisiopatologia alla base dei sintomi da lievi a moderati riscontrati all’esordio della malattia. Queste raccomandazioni terapeutiche si basano su tre pilastri: intervenire all’esordio dei sintomi a casa; iniziare la terapia il prima possibile dopo che il medico di famiglia è stato contattato dal paziente (senza attendere i risultati di un tampone nasofaringeo); e fare affidamento sui FANS, in particolare sugli inibitori della COX-2 relativamente selettivi. La sovrapposizione nella selettività della COX-2 tra celecoxib e nimesulide era il razionale per raccomandare questi due farmaci per il trattamento ambulatoriale precoce dei sintomi di COVID-19. L’aspirina o l’ibuprofene sono i trattamenti alternativi a questi inibitori della COX-2 relativamente selettivi, se questi inibitori della COX-2 non sono disponibili o quando sono evidenti segni di tossicità o controindicazioni a questi farmaci in base alle caratteristiche cliniche e all’anamnesi del paziente. Il trattamento con FANS dovrebbe continuare per 3-4 giorni, ma se i sintomi persistono potrebbe essere esteso per un massimo di 8-12 giorni, se non controindicato. Inoltre, data la via metabolica di questi FANS che coinvolgono, tra gli altri, il citocromo 3A4, i medici di famiglia dovrebbero considerare il rischio di potenziali interazioni farmacologiche, soprattutto per i pazienti con COVID-19 che hanno iniziato la terapia antivirale con remdesivir o nirmatrelvir potenziato con ritonavir. In questo caso, le potenziali strategie comprendono l’adeguamento della dose di FANS, l’aumento del monitoraggio per potenziali reazioni avverse o la sospensione temporanea dei FANS. Questi FANS devono essere somministrati a pazienti naive al trattamento che abbiano più di 65 anni per il minor tempo possibile e che siano adeguatamente idratati. Possono essere prescritti alle donne in gravidanza ma solo nei primi mesi di gestazione, secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto. Celecoxib, ibuprofene e nimesulide devono essere evitati nei bambini di età inferiore ai 12 anni, mentre l’aspirina deve essere assunta solo su prescrizione medica e alla dose raccomandata dal medico di famiglia.
Nel complesso, i nostri studi e altri studi osservazionali indicano che la terapia antinfiammatoria, in particolare i FANS, è fondamentale per la gestione dei pazienti ambulatoriali con i primi sintomi di COVID-19, poiché l’attenuazione di questi sintomi protegge dalla progressione verso una malattia più grave che alla fine potrebbe richiedono il ricovero, gravando enormemente sul sistema ospedaliero.

Nel complesso, i nostri studi e altri studi osservazionali indicano che la terapia antinfiammatoria, in particolare i FANS, è fondamentale per la gestione dei pazienti ambulatoriali con i primi sintomi di COVID-19, poiché l’attenuazione di questi sintomi protegge dalla progressione verso una malattia più grave che alla fine potrebbe richiedono il ricovero, gravando enormemente sul sistema ospedaliero

Contributori
NP e MC hanno effettuato la ricerca dei dati per questa recensione. Tutti gli autori hanno scritto il testo, revisionato e modificato il manoscritto e fornito contributi sostanziali alle discussioni sul contenuto.

Dichiarazione di interessi
Non dichiariamo interessi concorrenti.

Ringraziamenti
Ringraziamo Kerstin Mierke (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Italia) per il suo aiuto con l’editing in lingua inglese del manoscritto. Ringraziamo inoltre Martinelli Ginetto per il supporto nella realizzazione dello studio. Infine, desideriamo esprimere la nostra sincera gratitudine alla Fondazione MEI Onlus per il generoso contributo a questo studio.

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00433-9/fulltext